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Panoramica

Campo di applicazione della epidemia di HIV

Una parte significativa della ricerca theernment è dedicata alla patogenesi della malattia da HIV. Studi sulla patogenesi affrontano i complessi meccanismi che provocano la distruzione del sistema immunitario di una persona con infezione da HIV. Una comprensione dettagliata del virus HIV e di come stabilisce l’infezione e causa l’AIDS è fondamentale per identificare e sviluppare farmaci efficaci e vaccini per combattere l’HIV e l’AIDS.

malattia da HIV non trattata è caratterizzata da un progressivo deterioramento della funzione immunitaria. In particolare, le cellule immunitarie cruciali chiamate CD4 positive (CD4 +) T cellule sono disabili e uccisi durante il corso tipico di infezione. Queste cellule, a volte chiamati “cellule T-helper,” svolgono un ruolo centrale nella risposta immunitaria, segnalando altre cellule del sistema immunitario a svolgere le loro funzioni speciali.

HIV è un retrovirus

Un sano, persona non infetta di solito da 800 a 1.200 T CD4 + cellule per millimetro cubo (mm 3) di sangue. Durante l’infezione HIV non trattata, il numero di queste cellule nel sangue di una persona diminuisce progressivamente. Quando la conta delle cellule T CD4 + scenda al di sotto di 200 / mm 3, una persona diventa particolarmente vulnerabile alle infezioni opportunistiche e tumori che caratterizzano l’AIDS, lo stadio finale della malattia da HIV. Le persone affette da AIDS spesso soffrono di infezioni dei polmoni, del tratto intestinale, cervello, occhi e altri organi, così come debilitante perdita di peso, diarrea, le condizioni neurologiche e tumori come il sarcoma di Kaposi e certi tipi di linfomi.

Struttura del virus HIV

La maggior parte degli scienziati pensano che l’HIV causi l’AIDS inducendo direttamente la morte delle cellule T CD4 + o interferendo con la loro normale funzione, e innescando altri eventi che indeboliscono la funzione immunitario di una persona. Ad esempio, la rete di molecole di segnalazione che normalmente regola la risposta immunitaria di una persona viene interrotta durante la malattia da HIV, riducendo la capacità di una persona per combattere altre infezioni. La distruzione HIV-mediata dei linfonodi e dei relativi organi immunologici gioca anche un ruolo importante nel causare la immunosoppressione visto in persone con AIDS. Immunosoppressione da HIV è confermato dal fatto che i farmaci che interferiscono con il ciclo di vita del virus HIV, conservano le cellule T CD4 + e la funzione immunitaria così come malattia clinica ritardo.

Anche se l’HIV è stato identificato prima, nel 1983, gli studi di campioni di sangue precedentemente memorizzati indicano che il virus è entrato nella popolazione degli Stati Uniti qualche volta alla fine del 1970. Negli Stati Uniti, 1,106,391 casi di AIDS, e 597,499 morti tra le persone con AIDS sono stati riportati a theernment () entro la fine di, rispettivamente, 2008 e 2007,. Circa 40.000 nuove infezioni da HIV si verificano ogni anno negli Stati Uniti, il 70 per cento di loro tra gli uomini e il 30 per cento tra le donne. Tra le nuove infezioni, circa il 40 per cento sono da contatto maschio-maschio, il 30 per cento dal contatto eterosessuale, e il 25 per cento da iniezione di droga. I gruppi di minoranza negli Stati Uniti sono stati anche colpiti in modo sproporzionato dalla epidemia.

La replica Ciclo del virus HIV

In tutto il mondo, si stima che 33 milioni di persone vivevano con l’HIV a dicembre 2008, secondo il Programma congiunto delle Nazioni Unite sull’HIV / AIDS (UNAIDS). Fino al 2008, le morti di AIDS-associati cumulativi in ​​tutto il mondo contati più di 33 milioni. A livello mondiale, circa 2,7 milioni di nuove infezioni da HIV e circa 1,7 milioni di decessi per AIDS-correlate, tra cui circa 280.000 bambini sotto i 15 anni, si sono verificati durante l’anno solo nel 2008.

HIV appartiene ad una classe di virus chiamati retrovirus. I retrovirus sono RNA (acido ribonucleico) virus, e di replicare (duplicato). essi devono fare una copia di DNA (acido desossiribonucleico) del loro RNA. È i geni di DNA che permettono la replicazione del virus.

La trasmissione del virus HIV

Come tutti i virus, l’HIV può replicarsi solo all’interno delle cellule, requisizione macchinari della cellula di riprodursi. Solo HIV ed altri retrovirus, tuttavia, una volta all’interno di una cella, usa un enzima chiamato trascrittasi inversa di convertire il loro RNA in DNA, che può essere incorporato nel DNA della cellula ospite.

HIV appartiene a un sottogruppo di retrovirus noti come lentivirus, o virus “lenti”. Il corso di infezione da questi virus è caratterizzato da un lungo intervallo tra l’infezione iniziale e l’insorgenza di sintomi gravi.

Altri lentivirus infettano specie non umane. Ad esempio, il virus dell’immunodeficienza felina (FIV) infetta gatti e il virus dell’immunodeficienza delle scimmie (SIV) infetta le scimmie e altri primati non umani. Come l’HIV negli esseri umani, questi virus animali principalmente infettare le cellule del sistema immunitario, causando spesso immunodeficienza e sintomi di AIDS-like. Questi virus ei loro ospiti hanno fornito ai ricercatori modelli utili, seppur imperfetta, del processo di malattia da HIV nelle persone.

HIV ha un diametro di 1 / 10.000 di millimetro ed è di forma sferica. Il mantello esterno del virus, noto come virale, è composto da due strati di molecole grasse dette lipidi, presi dalla membrana di una cellula umana quando una nuova formazione gemme virus particelle dalla cellula. L’evidenza dalla ricerca theernment supportato indica che l’HIV possa entrare e uscire attraverso le cellule zone speciali di membrana cellulare conosciuto come “zattere lipidiche.” Queste zattere sono ad alto contenuto di colesterolo e glicolipidi e possono fornire un nuovo bersaglio per bloccare l’HIV.

Incorporati nella busta virale sono proteine ​​della cellula ospite, e 72 copie (in media) di una proteina HIV complesso (spesso chiamato “picchi”) che sporge attraverso la superficie della particella virale (virione). Questa proteina, nota come Env, costituito da un cappuccio in tre molecole chiamate glicoproteina (gp) 120, ed uno stelo costituito da tre molecole gp41 che ancorano la struttura nella busta virale. Gran parte delle ricerche per sviluppare un vaccino contro l’HIV si è concentrata su queste proteine ​​dell’involucro.

All’interno della busta di un maturo particella HIV è un nucleo a forma di proiettile o capside, fatta di 2.000 copie di un’altra proteina virale, p24. Il capside circonda due filamenti singoli di HIV RNA, ognuno dei quali ha una copia di nove geni del virus. Tre di questi geni, gag, pol, e env, contengono le informazioni necessarie per rendere le proteine ​​strutturali di nuove particelle virali. Il gene env, per esempio, codifica per una proteina chiamata gp160 che è suddiviso da un enzima virale per formare gp120 e gp41, i componenti di Env.

Sei geni regolatori, tat, rev, nef, vif, vpr, e VPU, contengono le informazioni necessarie per la produzione di proteine ​​che controllano la capacità dell’HIV di infettare una cellula, produrre nuove copie del virus, o di causare la malattia. La proteina codificata da nef, per esempio, appare necessario per il virus di replicarsi in modo efficiente, e la proteina VPU -encoded influenza il rilascio di nuove particelle virali da cellule infette. Recentemente, i ricercatori hanno scoperto che Vif (la proteina codificata dal gene vif) interagisce con una proteina di difesa antivirale nelle cellule ospiti (APOBEC3G), provocando l’inattivazione dell’effetto antivirale e migliorando la replicazione dell’HIV. Questa interazione può servire come un nuovo bersaglio per farmaci antivirali.

Le estremità di ogni filo di HIV RNA contengono una sequenza di RNA chiamato long terminal repeat (LTR). Regioni nel LTR agiscono come interruttori di controllare la produzione di nuovi virus e può essere attivato da proteine ​​sia da HIV o cellula ospite.

Il nucleo di HIV comprende anche una proteina chiamata p7, la proteina del nucleocapside HIV. Tre enzimi svolgono fasi successive del ciclo di vita del virus: la trascrittasi inversa, integrasi e proteasi. Un’altra proteina HIV chiamato p17, o la proteina della matrice HIV, si trova tra il nucleo virale e la busta virale.

L’infezione inizia in genere quando una particella HIV, che contiene due copie del RNA di HIV, incontra una cella a denominazione molecola di superficie chiamato gruppo 4 (CD4). Le cellule che trasportano questa molecola sono conosciute come cellule CD4 +.

Uno o più molecole gp120 del virus si lega strettamente a CD4 molecola (s) sulla superficie della cellula. Il legame di gp120 ai risultati CD4 in un cambiamento conformazionale nella molecola gp120 permettendogli di legarsi ad una seconda molecola sulla superficie cellulare noto come co-recettore. L’involucro del virus e la membrana cellulare poi fusibile, che porta alla entrata del virus nella cellula. La gp41 della busta è fondamentale per il processo di fusione. I farmaci che bloccano sia il legame o il processo di fusione sono stati sviluppati e testati in studi clinici. erno) ha approvato uno dei cosiddetti inibitori della fusione, T20, per l’uso in persone con infezione da HIV.

Gli studi hanno identificato più corecettori per diversi tipi di ceppi di HIV. Questi coreceptors sono obiettivi promettenti per nuovi farmaci anti-HIV, alcuni dei quali sono ora in fase di sperimentazione in studi preclinici e clinici. Gli agenti che bloccano i co-recettori stanno mostrando particolare promessa come potenziali microbicidi che potrebbero essere utilizzati in gel o creme per prevenire la trasmissione dell’HIV. Nella fase iniziale della malattia da HIV, la maggior parte delle persone porto virus che utilizzano, oltre al CD4, un recettore chiamato CCR5 per entrare nelle loro cellule bersaglio. Con la progressione della malattia, lo spettro di utilizzo co-recettore espande in circa il 50 per cento dei pazienti da includere altri recettori, in particolare una molecola chiamata CXCR4. Virus che utilizza CCR5 si chiama R5 HIV ed il virus che utilizza CXCR4 si chiama X4 HIV.

Anche se le cellule T CD4 + sembrano essere gli obiettivi principali di HIV, altre cellule del sistema immunitario, con e senza le molecole CD4 sulle loro superfici sono infetti pure. Tra queste sono cellule lunga durata chiamati monociti e macrofagi, che apparentemente può porto grandi quantità di virus senza essere uccisi, agendo così come serbatoi di HIV. cellule T CD4 + servono anche come importanti serbatoi di HIV; una piccola parte di queste cellule porto HIV in una forma inattiva stabile. processi immunitari normali possono attivare queste cellule, con conseguente produzione di nuovi virioni di HIV.

Cell-a-cella diffusione dell’HIV può avvenire anche attraverso la fusione CD4-mediata di una cellula infettata con una cellula infetta.

Nel citoplasma della cellula, HIV trascrittasi inversa converte l’RNA virale nel DNA, la forma di acido nucleico in cui la cella porta i suoi geni. Quindici dei 26 farmaci antivirali approvati negli Stati Uniti per il trattamento di persone con infezione da HIV lavoro interferendo con questa fase del ciclo vitale del virus.

Il DNA dell’HIV appena fatta si sposta nucleo della cellula, dove viene impiombato nel DNA dell’ospite con l’aiuto di dell’integrasi dell’HIV. HIV DNA che entra nel DNA della cellula viene chiamato provirus. Diversi farmaci che hanno come target l’enzima integrasi sono nelle prime fasi di sviluppo e sono oggetto di indagine per il loro potenziale come agenti antiretrovirali.

Per un provirus per la produzione di nuovi virus, copie di RNA devono essere effettuate che possono essere letti da macchine proteina-making della cellula ospite. Queste copie sono chiamati RNA messaggero (mRNA), e la produzione di mRNA è chiamato trascrizione, un processo che coinvolge gli enzimi della cellula ospite. geni virali in concerto con il controllo macchinario cellulare di questo processo; il gene tat, per esempio, codifica una proteina che accelera trascrizione. RNA genomico è anche trascritto per incorporazione successiva nel virione nascente (vedi sotto).

Le citochine, proteine ​​coinvolte nel normale regolazione della risposta immunitaria, anche possono disciplinare trascrizione. Molecole come il fattore di necrosi tumorale (TNF)-alfa e l’interleuchina (IL) -6, secreto in livelli elevati da parte delle cellule di persone con infezione da HIV, possono aiutare ad attivare provirus HIV. Altre infezioni, da organismi quali Mycobacterium tuberculosis, possono anche migliorare trascrizione inducendo la secrezione di citochine.

Dopo HIV mRNA viene elaborato nel nucleo della cellula, viene trasportato al citoplasma. proteine ​​dell’HIV sono fondamentali per questo processo; per esempio, una proteina codificata dal gene rev permette mRNA codificanti HIV proteine ​​strutturali da trasferire dal nucleo al citoplasma. Senza la proteina rev, proteine ​​strutturali non sono fatti. Nel citoplasma, il virus coopta strutture di macchinari, tra cui proteine-making della cellula chiamati ribosomi-a fare lunghe catene di proteine ​​virali ed enzimi, utilizzando l’HIV mRNA come modello. Questo processo è chiamato traduzione.

Appena fatte proteine ​​fondamentali HIV, enzimi e RNA genomico raccolgono all’interno della cellula e si forma di particelle virali immature e boccioli fuori dalla cellula, acquisendo una busta che comprende entrambe le proteine ​​cellulari e HIV dalla membrana cellulare. Durante questa parte del ciclo vitale del virus, il nucleo del virus è immaturo e il virus non è ancora infettiva. Le lunghe catene di proteine ​​ed enzimi che compongono il nucleo virale immaturi sono ora tagliati in pezzi più piccoli da un enzima virale chiamato proteasi.

Questo passaggio si traduce in particelle virali infettive. Farmaci chiamati inibitori della proteasi interferiscono con questo passaggio della vita cycle.ernment virale ha approvato otto tali farmaci – saquinavir, ritonavir, indinavir, amprenavir, nelfinavir, fosamprenavir, atazanavir e lopinavir – per la commercializzazione negli Stati Uniti. Un inibitore dell’HIV, che si rivolge a un passo unico nel ciclo di vita virale, molto tardi nel processo di maturazione virale, è stato identificato ed è attualmente in fase di ulteriore sviluppo.

Recentemente, i ricercatori hanno scoperto che il virus in erba dalla cellula ospite è molto più complessa di quanto si pensasse. Binding tra la proteina HIV Gag e molecole nella cellula dirige l’accumulo di componenti HIV in appositi sacchi intracellulari, chiamato corpi multivescicolari (MVB), che normalmente funzionano per svolgere le proteine ​​dalla cellula. In questo modo, l’HIV intoppo-escursioni attivamente fuori dalla cella nella MVB dirottando macchinari normale delle cellule e meccanismi. La scoperta di questo percorso in erba ha rivelato diversi punti possibili per intervenire nel ciclo di replicazione virale.

Tra gli adulti, l’HIV si diffonde più comunemente durante i rapporti sessuali con un partner infetto. Durante il rapporto, il virus può entrare nel corpo attraverso i rivestimenti delle mucose della vagina, vulva, del pene, o del retto o, raramente, attraverso la bocca e, eventualmente, del tratto gastrointestinale superiore dopo il sesso orale. La probabilità di trasmissione è aumentata da fattori che possono danneggiare questi rivestimenti, in particolare altre infezioni a trasmissione sessuale che causano ulcere o infiammazioni.

La ricerca suggerisce che le cellule del sistema immunitario di tipo delle cellule dendritiche, che vivono nella mucosa, può iniziare il processo di infezione dopo esposizione sessuale legandosi e portare il virus dal sito di infezione ai linfonodi dove altre cellule del sistema immunitario essere infettati. Una molecola sulla superficie delle cellule dendritiche, DC-SIGN, può essere critico per questo processo di trasmissione.

HIV può anche essere trasmesso per contatto con sangue infetto, più frequentemente la condivisione di aghi o siringhe contaminati da piccole quantità di sangue contenenti il ​​virus. Il rischio di contrarre l’HIV da trasfusioni di sangue è estremamente piccolo negli Stati Uniti, come tutti i prodotti del sangue in questo paese vengono sottoposti a screening di routine per la prova del virus.

Quasi tutti i bambini con infezione da HIV negli Stati Uniti ottengono il virus dalla madre prima o durante il parto. Negli Stati Uniti, circa il 25 per cento delle donne in gravidanza con infezione da HIV non sottoposti a terapia antiretrovirale hanno trasmesso il virus ai loro bambini. Nel 1994, i ricercatori hanno dimostrato che un regime specifico del farmaco AZT (zidovudina) può ridurre il rischio di trasmissione del virus HIV dalla madre al bambino di due terzi. L’uso di combinazioni di farmaci antiretrovirali e semplici terapie farmacologiche ha ulteriormente ridotto il tasso di madre a figlio di trasmissione di HIV negli Stati Uniti.

Nei paesi in via di sviluppo, a basso costo e semplici terapie farmacologiche antivirali hanno dimostrato di ridurre significativamente la trasmissione da madre a figlio al momento della nascita in contesti poveri di risorse. Purtroppo, il virus può anche essere trasmesso da una madre affetta da HIV al suo bambino attraverso l’allattamento al seno. Inoltre, grazie all’uso di farmaci per prevenire la trasmissione alla consegna, allattamento può diventare il modo più comune di infezione da HIV nei neonati. Così, è fortemente necessaria allo sviluppo di alternative a prezzi accessibili per l’allattamento al seno.

Una volta che entra nel corpo, HIV infetta un gran numero di cellule CD4 + e replica rapidamente. Durante questa fase acuta o primario di infezione, il sangue contiene molte particelle virali che si diffondono in tutto il corpo, semina vari organi, in particolare gli organi linfoidi.

Due a 4 settimane dopo l’esposizione al virus, fino al 70 per cento delle persone con infezione da HIV soffrono sintomi simil-influenzali legate alla infezione acuta. Il loro sistema immunitario combattere con le cellule killer T (cellule T CD8 +) e cellule B-prodotto anticorpi, che riducono drasticamente i livelli di HIV. conta delle cellule T CD4 + di una persona può rimbalzare un po ‘e anche avvicinarsi al suo livello originale. Una persona può quindi rimanere libera di sintomi HIV-correlati per anni nonostante replica continua di HIV negli organi linfoidi che erano stati seminati durante la fase acuta dell’infezione.

Uno dei motivi che l’HIV è unico è il fatto che, nonostante le risposte immunitarie aggressive del corpo, che sono sufficienti per cancellare le infezioni virali più, alcuni di HIV sfugge sempre. Ciò è dovuto in gran parte all’elevato tasso di mutazioni che si verificano durante il processo di replicazione dell’HIV. Anche quando il virus non evita il sistema immunitario, mutando, migliori soldati del corpo nella lotta contro l’HIV-alcuni sottogruppi di cellule T killer che riconoscono l’HIV-potrebbe essere scarica o diventare disfunzionale.

I primi eventi nell’infezione da HIV

Inoltre, nelle prime fasi del corso di infezione da HIV, le persone possono perdere HIV-specifiche risposte delle cellule T CD4 + che normalmente rallentano la replicazione del virus. Tali risposte comprendono la secrezione di interferoni e altri fattori antivirali, e l’orchestrazione di cellule T CD8 +.

Infine, il virus può nascondere all’interno dei cromosomi di una cellula infettata e essere protetto dalla sorveglianza da parte del sistema immunitario. Tali cellule possono essere considerate come un serbatoio latente del virus. Poiché gli agenti antivirali attualmente in nostro attacco arsenale terapeutico replicando attivamente virus, non sono efficaci contro nascosta, DNA virale inattiva (cosiddetti provirus). Nuove strategie per eliminare questo serbatoio latente del virus HIV sono diventati uno dei principali obiettivi per gli sforzi di ricerca in corso.

Tra le persone iscritte nei grandi studi epidemiologici nei paesi occidentali, il tempo medio di infezione da HIV allo sviluppo di sintomi correlate all’AIDS è stato di circa 10 a 12 anni, in assenza di terapia antiretrovirale. I ricercatori, tuttavia, hanno osservato un’ampia variazione nella progressione della malattia. Circa il 10 per cento delle persone con infezione da HIV in questi studi hanno progredito verso l’AIDS entro i primi 2 o 3 anni dopo l’infezione, mentre fino al 5 per cento delle persone negli studi hanno stabili conta delle cellule T CD4 + e sintomi anche dopo 12 o più anni .

Fattori quali l’età o differenze genetiche tra individui, il livello della virulenza di un ceppo individuale del virus, e co-infezione con altri microbi possono influenzare la velocità e la gravità di progressione della malattia. I farmaci che combattono le infezioni associate all’AIDS sono migliorati e prolungata la vita delle persone con infezione da HIV per prevenire o curare condizioni come la polmonite da Pneumocystis carinii, malattia da citomegalovirus, e le malattie causate da un certo numero di funghi.

Recenti ricerche hanno dimostrato che la maggior parte dei ceppi di HIV infettanti utilizzano una molecola co-recettore chiamato CCR5, in aggiunta alla molecola CD4, per inserire alcune sue cellule bersaglio. HIV-infetti persone con una specifica mutazione in uno dei loro due copie del gene per questo recettore può avere un decorso più lento di persone con due copie normali del gene. rari individui con due copie mutanti del gene CCR5 appaiono, in molti casi, essere completamente protetta da HIV. Le mutazioni nel gene per altri co-recettori HIV possono anche influenzare il tasso di progressione della malattia.

Numerosi studi dimostrano che le persone con alti livelli di HIV nel loro sangue hanno maggiori probabilità di sviluppare nuovi sintomi AIDS-related o morire rispetto a quelli con livelli più bassi di virus. Ad esempio, nel Multicenter AIDS Cohort Study (MACS), i ricercatori hanno dimostrato che il livello di HIV nel di una persona non trattata del plasma di 6 mesi a un anno dopo l’infezione – il cosiddetto virale “set point” – è altamente predittiva del tasso di progressione della malattia; vale a dire, i pazienti con alti livelli di virus sono molto più probabili ottenere più malati più velocemente rispetto a quelli con bassi livelli di virus. I MACS e altri studi hanno fornito il razionale per fornire la terapia antiretrovirale aggressiva per le persone con infezione da HIV, così come per routine con esami del sangue di recente a disposizione per misurare la carica virale quando si inizia, il monitoraggio e la modifica della terapia anti-HIV.

combinazioni potenti di tre o più farmaci anti-HIV noto come terapia antiretrovirale altamente attiva, o HAART, in grado di ridurre “carica virale” di una persona (quantità di virus nel sangue circolante) livelli a molto bassi e, in molti casi ritardare la progressione del virus HIV malattia per periodi prolungati. Prima dell’introduzione della terapia HAART, l’85 per cento dei pazienti che sono sopravvissuti una media di 3 anni dopo la diagnosi di AIDS. Oggi, il 95 per cento dei pazienti che iniziano la terapia prima di arrivare AIDS sopravvivono in media 3 anni dopo la loro prima diagnosi di AIDS. Per coloro che iniziano la HAART dopo il primo evento di AIDS, la sopravvivenza è ancora molto elevata a 85 per cento, con una media di 3 anni dopo la diagnosi di AIDS.

regimi antiretrovirali, tuttavia, devono ancora sopprimere completamente e definitivamente il virus nelle persone con infezione da HIV. Recenti studi hanno dimostrato che, oltre al serbatoio HIV latente discusso sopra, HIV persiste in forma competenti per la replicazione in riposo cellule T CD4 + anche in persone in terapia antiretrovirale aggressiva che non hanno facilmente rilevabile HIV nel sangue. Gli investigatori di tutto il mondo stanno lavorando per sviluppare la prossima generazione di farmaci anti-HIV che può fermare l’HIV, anche in questi scenari biologici.

Un obiettivo di trattamento, insieme con riduzione del carico virale, è la ricostituzione del sistema immunitario della persona, che possono essere stati sufficientemente danneggiato che non può ricostituirsi. Diverse strategie per aiutare il sistema immunitario a questo proposito sono in fase di sperimentazione in studi clinici in tandem con HAART, come ad esempio la valutazione dei sottocutaneo Proleukin in uno studio randomizzato internazionale Trial (ESPRIT) esplorare gli effetti del fattore di crescita delle cellule T, IL-2 .

Anche se le persone con infezione da HIV mostrano spesso un lungo periodo di latenza clinica con poca evidenza di malattia, il virus non è mai veramente del tutto latente anche se le singole cellule possono essere latentemente infette. I ricercatori hanno dimostrato che anche nelle prime fasi della malattia, l’HIV si replica attivamente all’interno dei linfonodi e degli organi correlati, in cui grandi quantità di virus diventano intrappolati in reti di cellule specializzate con lunghe estensioni tentacolari. Queste cellule sono chiamate cellule follicolari dendritiche (FDC). FDC si trovano in zone calde di attività immunitaria nel tessuto linfoide chiamato centri germinali. Si comportano come carta moschicida, intrappolando patogeni (compreso l’HIV) e in possesso di loro fino a quando le cellule B vieni per iniziare una risposta immunitaria.

Corso di infezione da HIV

HIV è attivo nei linfonodi

Ruolo delle cellule T CD8 +

In un periodo di anni, anche quando piccolo virus è facilmente rilevabile nel sangue, notevoli quantità di virus accumulano nel tessuto linfoide, sia all’interno delle cellule infette e vincolato al FDC. Dentro e intorno ai centri germinali, numerose cellule T CD4 + sono probabilmente attivati ​​dalla maggiore produzione di citochine come il TNF-alfa e IL-6 da parte delle cellule del sistema immunitario all’interno del tessuto linfoide. L’attivazione permette alle cellule non infettate di essere più facilmente infettati e aumenta la replicazione del virus HIV nelle cellule già infettate.

Mentre una maggiore quantità di alcune citochine, come TNF-alfa e IL-6 sono secreti durante l’infezione da HIV, altre citochine con ruoli chiave nella regolazione della normale funzione immunitaria possono essere secreti in quantità diminuite. Ad esempio, le cellule T CD4 + possono perdere la loro capacità di produrre IL-2, una citochina che migliora la crescita di altre cellule T e aiuta a stimolare la risposta altre cellule di invasori. Le cellule infettate anche bassi livelli di recettori per IL-2, che possono ridurre la loro capacità di rispondere ai segnali da altre cellule.

In definitiva, con l’attivazione delle cellule cronica e la secrezione di citochine infiammatorie, la struttura interna fine e complesso del linfonodo rompe e viene sostituito da tessuto cicatriziale. Senza questa struttura, le cellule nel linfonodo non possono comunicare e il sistema immunitario non può funzionare correttamente. Gli investigatori hanno anche riferito recentemente che questo sfregio riduce la capacità del sistema immunitario di ricostituirsi dopo terapia antiretrovirale che riduce il carico virale.

cellule T CD8 + sono criticamente importanti nella risposta immunitaria al virus HIV. Queste cellule attaccano e uccidono le cellule infette che producono virus. Così, gli sforzi vaccino sono diretti verso suscitare o migliorare queste cellule T killer, nonché suscitare anticorpi che neutralizzano l’infettività di HIV.

cellule T CD8 + sembrano anche secernere fattori solubili che sopprimono la replicazione di HIV. Diverse molecole, tra cui RANTES, MIP-1alfa, MIP-1beta, e MDC sembrano bloccare la replicazione di HIV occupando i corecettori necessarie per molti ceppi di HIV di entrare nel loro cellule bersaglio. Ci possono essere altre molecole, tra cui il sistema immunitario del cosiddetto fattore antivirale CD8 (CAF), le defensine (tipo di antimicrobici), e altri ancora da scoprire-che possono sopprimere la replicazione di HIV in una certa misura.

HIV si replica rapidamente; diversi miliardi di nuove particelle virali possono essere prodotte ogni giorno. Inoltre, l’enzima trascrittasi inversa dell’HIV fa molti errori durante la copiatura di DNA di HIV RNA. Di conseguenza, molte varianti o ceppi di HIV sviluppano in una persona, alcuni dei quali possono sfuggire alla distruzione da anticorpi o cellule T mortali. Inoltre, diversi ceppi di HIV possono ricombinarsi per produrre una vasta gamma di varianti.

Durante il corso della malattia da HIV, ceppi virali emergono in una persona infetta che differiscono ampiamente nella loro capacità di infettare e uccidere diversi tipi di cellule, come pure nella loro velocità di replicazione. Gli scienziati stanno studiando il motivo per cui ceppi di HIV da parte di persone con malattia avanzata sembrano essere più virulenta e infettare altri tipi di cellule di ceppi ottenuti in precedenza dalla stessa persona. Parte della spiegazione può essere la capacità espansa del virus di utilizzare altri co-recettori quali CXCR4.

I ricercatori di tutto il mondo stanno studiando come l’HIV distrugge o disattiva le cellule T CD4 +, e molti pensano che un certo numero di meccanismi può avvenire simultaneamente in una persona con infezione da HIV. I dati suggeriscono che miliardi di cellule T CD4 + possono essere distrutti ogni giorno, alla fine sopraffare la capacità del sistema immunitario di rigenerarsi.

cellule T CD4 + infetti possono essere uccisi direttamente quando grandi quantità di virus sono prodotte e germoglio fuori dalla superficie cellulare, interrompendo la membrana cellulare, o quando le proteine ​​virali e acidi nucleici raccolgono all’interno della cellula, interferendo con macchinario cellulare.

cellule T CD4 + infetti possono essere uccisi quando la regolazione della funzione delle cellule è distorta da proteine ​​dell’HIV, probabilmente portando a cella suicidio per un processo noto come morte cellulare programmata o apoptosi. Recenti rapporti indicano che l’apoptosi si verifica in misura maggiore nelle persone con infezione da HIV, sia nel loro sangue e dei linfonodi. L’apoptosi è strettamente associata con l’attivazione cellulare aberrante visto nella malattia da HIV.

Le cellule non infette possono anche subire apoptosi. Gli investigatori hanno dimostrato in colture cellulari che la busta HIV da solo o associato ad anticorpi invia un segnale appropriato per le cellule T CD4 + facendoli subiscono apoptosi, anche se non infetto da HIV.

Le cellule non infette possono morire in uno scenario innocente spettatore: particelle di HIV possono legarsi alla superficie delle cellule, dando loro l’aspetto di una cellula infetta e li marcatura per la distruzione da parte delle cellule T killer dopo l’anticorpo si attacca alla particella virale sulla cellula. Questo processo è chiamato anticorpo-dipendente citotossicità cellulare.

cellule killer T inoltre possono erroneamente distruggere le cellule non infette che hanno consumato particelle di HIV e che mostrano frammenti di HIV sulla loro superficie. In alternativa, perché proteine ​​dell’involucro HIV sopportare qualche somiglianza con alcune molecole che possono apparire sulle cellule T CD4 +, le risposte immunitarie del corpo potrebbero erroneamente danneggiare queste cellule pure.

I ricercatori hanno dimostrato in colture cellulari che le cellule T CD4 + può essere disattivata da segnali di attivazione da HIV che li lascia in grado di rispondere a ulteriori stimolazione immunitaria. Questo stato inattivato è conosciuto come anergia.

Gli studi suggeriscono che HIV distrugge cellule precursori che maturano avere funzioni speciali immunitarie, nonché il microambiente del midollo osseo e timo necessario per sviluppare tali cellule. Questi organi probabilmente perdono la capacità di rigenerare, aggravando ulteriormente la soppressione del sistema immunitario.

Anche se monociti e macrofagi possono essere infettati da HIV, che sembrano essere relativamente resistenti a essere ucciso dal virus. Queste cellule, tuttavia, viaggiano in tutto il corpo e portano HIV a vari organi, compreso il cervello, che può servire come nascondiglio o “reservoir” per il virus che possono essere relativamente resistenti alla maggior parte dei farmaci anti-HIV.

manifestazioni neurologiche della malattia da HIV sono visti in fino al 50 per cento delle persone con infezione da HIV, a vari gradi di gravità. Persone affette da HIV, spesso esperienza

Più gravi manifestazioni neurologiche in malattia da HIV si verificano in genere nei pazienti con elevati carichi virali, generalmente quando una persona ha avanzato la malattia da HIV o l’AIDS.

manifestazioni neurologiche della malattia da HIV sono oggetto di numerosi progetti di ricerca. L’evidenza attuale suggerisce che, sebbene le cellule nervose non si infettano con l’HIV, le cellule di sostegno all’interno del cervello, come astrociti e microglia (così come monociti / macrofagi che sono migrati al cervello) possono essere infettati con il virus. I ricercatori postulano che l’infezione di queste cellule può causare un’interruzione delle normali funzioni neurologiche alterando i livelli di citochine, fornendo segnali aberranti, e causando il rilascio di prodotti tossici nel cervello. L’uso di farmaci anti-HIV spesso riduce la gravità dei sintomi neurologici, ma in molti casi non, per ragioni che non sono chiare. L’impatto della terapia a lungo termine e la malattia da HIV-lungo termine sulla funzione neurologica è sconosciuto e in fase di studio intensivo.

Durante una normale risposta immunitaria, molte parti del sistema immunitario sono mobilitate per combattere un invasore. cellule T CD4 +, per esempio, possono moltiplicare rapidamente e aumentare la loro secrezione di citochine, segnalando in tal modo altre cellule a svolgere le loro funzioni speciali. cellule scavenger chiamate macrofagi possono raddoppiare e sviluppare numerosi organelli, tra cui lisosomi che contengono enzimi digestivi utilizzati per elaborare gli agenti patogeni ingeriti. Una volta che il sistema immunitario cancella l’antigene estraneo, ritorna ad un relativo stato di quiescenza.

Paradossalmente, anche se in definitiva provoca immunodeficienza, infecton HIV per la maggior parte del suo corso è caratterizzato da immunitario iperattivazione del sistema, che ha conseguenze negative. Come notato sopra, la replicazione dell’HIV e diffusione sono molto più efficienti in cellule CD4 + attivate. Chronic immune system activation during HIV disease also may result in a massive stimulation of B cells, impairing the ability of these cells to make antibodies against other pathogens.

Chronic immune activation also can result in apoptosis, and an increased production of cytokines that not only may increase HIV replication but also have other deleterious effects. Increased levels of TNF-alpha, for example, may be at least partly responsible for the severe weight loss or wasting syndrome seen in many HIV-infected people.

The persistence of HIV and HIV replication plays an important role in the chronic state of immune activation seen in HIV-infected people. In addition, researchers have shown that infections with other organisms activate immune system cells and increase production of the virus in HIV-infected people. Chronic immune activation due to persistent infections, or the cumulative effects of multiple episodes of immune activation and bursts of virus production, likely contribute to the progression of HIV disease.

The clinical spectrum of disease among people with HIV has changed dramatically in the era of HAART. theernment and its grantees are actively studying the new clinical syndrome of disease among people on long- term therapy. Research is concentrating on the impact of HIV over the long term, the toxicity of the medicines used to control HIV, and the effects of aging on HIV disease progression. People with HIV have a variety of conditions including diabetes, heart disease, neurocognitive decline, and cancers that may, or may not, be directly due to HIV or its treatment. Long-term studies of people with HIV in the United States and abroad are underway.

theernment-supported scientists conduct research on HIV pathogenesis in laboratories on the campus of theernment ernment) in Bethesda, Maryland; at the Institute’s Rocky Mountain Laboratories in Hamilton, Montana; and at universities and medical centers in the United States and abroad.

An theernment-supported resource, theernment AIDS Research and Reference Reagent Program, in collaboration with the World Health Organization, provides critically needed AIDS-related research materials free to qualified researchers around the world.

Theernment Centers for AIDS Research, supported by theernment in collaboration with six otherernment Institutes, fosters and facilitates development of infrastructure and interdisciplinary collaboration of HIV researchers at major medical and research centers across the United States.

In addition, the Institute convenes groups of investigators and advisory committees to exchange scientific information, clarify research priorities, and bring research needs and opportunities to the attention of the scientific community.

antibodies ??? infection-fighting protein molecules in blood or secretory fluids that tag, neutralize, and help destroy pathogenic microorganisms such as viruses.

apoptosis ??? cellular suicide, also known as programmed cell death. HIV may induce apoptosis in both infected and uninfected immune system cells.

B cells ??? white blood cells of the immune system that produce infection-fighting proteins called antibodies.

CD4+ T cells ??? white blood cells that orchestrate the immune response, signaling other cells in the immune system to perform their special functions. Also known as T helper cells, these cells are killed or disabled during HIV infection.

CD8+ T cells ??? white blood cells that kill cells infected with HIV or other viruses, or transformed by cancer. These cells also secrete soluble molecules that may suppress HIV without killing infected cells directly.

cytokines ??? proteins used for communication by cells of the immune system. Central to the normal regulation of the immune response.

cytoplasm ??? the living matter within a cell.

dendritic cells ??? immune system cells with long, tentacle-like branches. Some of these are specialized cells at the mucosa that may bind to HIV following sexual exposure and carry the virus from the site of infection to the lymph nodes. See also follicular dendritic cells.

enzyme ??? a protein that accelerates a specific chemical reaction without altering itself.

follicular dendritic cells (FDCs) ??? cells found in the germinal centers (B cell areas) of lymphoid organs. FDCs have thread-like tentacles that form a web-like network to trap invaders and present them to B cells, which then make antibodies to attack the invaders.

germinal centers ??? structures within lymphoid tissues that contain FDCs and B cells, and in which immune responses are initiated.

gp41 ??? glycoprotein 41, a protein embedded in the outer envelope of HIV. Plays a key role in HIV’s infection of CD4+ T cells by facilitating the fusion of the viral and cell membranes.

gp120 ??? glycoprotein 120, a protein that protrudes from the surface of HIV and binds to CD4+ T cells.

gp160 ??? glycoprotein 160, an HIV precursor protein that is cleaved by the HIV protease enzyme into gp41 and gp120.

immune deficiency ??? the inability of the immune system to work properly, resulting in susceptibility to disease.

Rapid Replication and Mutation of HIV

Theories of Immune System Cell Loss in HIV Infection

Central Nervous System Damage

Role of Immune Activation in HIV Disease

immunosuppression ??? immune system response to foreign invaders such as HIV is reduced

i ntegrase ??? an HIV enzyme used by the virus to integrate its genetic material into the host cell’s DNA.

Kaposi’s sarcoma ??? a type of cancer characterized by abnormal growths of blood vessels that develop into purplish or brown lesions.

killer T cells ??? see CD8+ T cells.

lentivirus ??? “slow” virus characterized by a long interval between infection and the onset of symptoms. HIV is a lentivirus as is the simian immunodeficiency virus (SIV), which infects nonhuman primates.

LTR ??? long terminal repeat, the RNA sequences repeated at both ends of HIV’s genetic material. These regulatory switches may help control viral transcription.

lymphoid organs ??? include tonsils, adenoids, lymph nodes, spleen, and other tissues. Act as the body’s filtering system, trapping invaders and presenting them to squadrons of immune cells that congregate there.

macrophage ??? a large immune system cell that devours invading pathogens and other intruders. Stimulates other immune system cells by presenting them with small pieces of the invaders.

microbes ??? microscopic living organisms, including viruses, bacteria, fungi, and protozoa.

monocyte ??? a circulating white blood cell that develops into a macrophage when it enters tissues.

opportunistic infection ??? an illness caused by an organism that usually does not cause disease in a person with a normal immune system. People with advanced HIV infection suffer opportunistic infections of the lungs, brain, eyes, and other organs.

organelles ??? small structures inside a cell, generally bounded by membranes.

pathogenesis ??? the production or development of a disease. May be influenced by many factors, including the infecting microbe and the host’s immune response.

pathogens ??? disease-causing organisms.

protease ??? an HIV enzyme used to cut large HIV proteins into smaller ones needed for the assembly of an infectious virus particle.

provirus ??? DNA of a virus, such as HIV, that has been integrated into the genes of a host cell.

replicate ??? process by which a virus makes copies of itself.

retrovirus ??? HIV and other viruses that carry their genetic material in the form of RNA and that have the enzyme reverse transcriptase.

reverse transcriptase ??? the enzyme produced by HIV and other retroviruses that allows them to synthesize DNA from their RNA.

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New Clinical Signs of HIV in the Era of HAART Therapy

theernment Research on the Pathogenesis of AIDS

Glossario