nuova variante di disordine immunitario genetica identificata

La malattia PASLI anche causata da mutazioni in un secondo gene

sfondo

gli scienziati hanno trovato theernment una variante della malattia PASLI, un disordine immunitario che provoca infezioni croniche e migliora il rischio di cancro. Oltre a mutazioni in un gene chiamato PIK3CD, PASLI deriva anche da mutazioni nel gene PIK3R1. Entrambi i geni sono necessari per produrre proteine ​​PI3K, che dirigono la crescita e l’attività di molti tipi di cellule immunitarie. Lo studio appare nel 8 dicembre 2014, il rilascio on line del Journal of Experimental Medicine.

Nel 2013, i ricercatori hanno identificato theernment una nuova malattia da immunodeficienza chiamato PASLI. La condizione è stato chiamato dopo il gene mutato e dei suoi sintomi (p110 delta attivando mutazione che causa cellule senescenti T, linfoadenopatia, e immunodeficienza). pazienti sperimentano PASLI infezioni virali e batteriche ricorrenti, e alcuni hanno sviluppato un linfoma, un tipo di cancro associato con l’infezione da virus di Epstein-Barr.

Risultati dello studio

proteine ​​PI3K sono composti da una subunità catalitica e normativo, con la porzione catalitica agisce come un acceleratore di attività PI3K e la porzione regolamentazione, che agisce come un freno. I ricercatori hanno scoperto che le mutazioni in PIK3CD, che colpiscono l’unità catalitica, chiamato P110 delta, creano una proteina PI3K iperattiva. Per interrompere lo sviluppo di cellule immunitarie, le mutazioni causano suscettibilità alle infezioni. Dal momento che questa scoperta, circa 80 pazienti sono stati diagnosticati con malattia PASLI in tutto il mondo, e questo numero è destinato a crescere.

Importanza

In questo ultimo studio, i ricercatori hanno trovato theernment quattro pazienti con sintomi simil-PASLI che non avevano mutazioni PIK3CD. Invece, questi pazienti hanno una mutazione in un gene diverso chiamato PIK3R1, che colpisce l’unità regolamentazione della proteina PI3K, chiamato p85 alpha. Simile alle note mutazioni PASLI, le nuove mutazioni risultato in PI3K iperattiva che interrompe lo sviluppo delle cellule immunitarie.

È interessante notare che la nuova mutazione genera sintomi che differiscono notevolmente da altre mutazioni PIK3R1 ereditarie legate a diverse malattie. Le mutazioni identificate in questo studio si verificano in una regione di p85 alfa che interagisce con p110 delta, impedendo p85 alpha da regolare l’attività PI3K. mutazioni PIK3R1 associati con altre malattie si trovano altrove e probabilmente compromettere diverse funzioni.

Prossimi passi

Lo studio ha identificato una nuova causa genetica della malattia PASLI. Essa stabilisce inoltre due varianti della malattia: PASLI-CD e PASLI-R1, a seconda di quale gene è mutato. I risultati mostrano che l’attività di proteine ​​PI3K in cellule immunitarie è regolata da variazioni precise in due geni. Con la comprensione di queste differenze, i ricercatori possono ottimizzare terapie per PASLI e altre malattie PI3K-dipendente.

In precedenza, i ricercatori theernment testato un farmaco chiamato rapamicina, che alleviato i sintomi ma non cura la malattia PASLI. Perché rapamicina colpisce proteine ​​oltre PI3K, i ricercatori hanno cercato le terapie che possono sopprimere direttamente PI3K. In futuro, il loro obiettivo è di testare farmaci specifici PI3K nei pazienti PASLI.

Riferimento

Lucas CL, Zhang Y, venida A, Wang Y, Hughes J, McElwee J, Butrick M, Matthews H, Prezzo S, Biancalana M, Wang X, Richards M, Pozzi T, Barlan I, Ozen A, Rao VK, Su HC e Lenardo MJ. Heterozygous splice mutazione in PIK3R1 causa dell’immunodeficienza umana con linfoproliferazione dovuta all’attivazione dominante di PI3K. Il Journal of Experimental Medicine (2014).

Laboratorio del Dr. Lenardo